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BNCT | 硼中子俘獲治腦瘤研究獲重要進(jìn)展

癌癥作為人類健康有史以來面臨較大的威脅之一，治療手段和藥物也在不斷的更新迭代，為患者帶來了更多的治療希望。從傳統(tǒng)的手術(shù)療法、化療、放療到免疫治療、靶向治療，癌癥患者可選擇的治療方式越來越多。癌癥精確治療也成為了主流的發(fā)展方向之一，其中的硼中子俘獲療法備受患者關(guān)注。

BNCT臨床試驗(yàn)

2005年MIYATAKE等報道12例術(shù)后接受BNCT治療的病人：

9例多形性膠質(zhì)瘤；
1例神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤；
1例未分化星形膠質(zhì)瘤；
1例未分化少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤；

同時應(yīng)用BSH和BPA作為硼攜帶劑，中子照射前12h靜脈灌注BSH（劑量5g，灌注時間1h），中子照射前1h靜脈灌注BPA（劑量250mg/kg），中子照射時間60~120min，術(shù)后2~7d通過影像學(xué)評估，可見腫瘤體積減小比例為17.4%~71%，BNCT治療后的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積減小比例為30.3%~87.6%，8例病人經(jīng)BNCT治療后腫瘤體積減小比例超過50%。

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對BNCT進(jìn)行改良，在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人接受手術(shù)治療后，同時應(yīng)用BSH和BPA作為硼攜帶劑進(jìn)行BNCT治療，之后再續(xù)接X-線照射，使新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中位生存期達(dá)到23.5個月，較傳統(tǒng)治療方法有顯著改善。

BNCT的原理

當(dāng)存在于自然界的非放射性元素硼（10B）受到熱中子照射時，發(fā)生核裂變反應(yīng)，產(chǎn)生具有高線性能量轉(zhuǎn)換的α粒子，自身衰變?yōu)?Li。這些粒子射線具有能量高、射程短的特點(diǎn)。其單位路徑中線性能量傳遞＞100KeV/μm，僅需數(shù)個α粒子產(chǎn)生的能量即可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生致死效應(yīng)，其在組織中的射程約5~9μm，相當(dāng)于細(xì)胞直徑，對周圍正常細(xì)胞損傷小。周圍正常細(xì)胞的氫（1H）和氮（14N）也可發(fā)生中子俘獲反應(yīng)，產(chǎn)生γ射線和質(zhì)子，1H和14N中子反應(yīng)截面僅分別為0.332靶恩和1.82靶恩，顯著低于10B（中子反應(yīng)截面為3800靶恩），只有當(dāng)腫瘤組織硼攜帶劑的濃度顯著高于正常組織，才能在大限度殺死腫瘤細(xì)胞的同時，盡可能降低對腫瘤周圍組織的損傷。

硼攜帶劑

理想的硼攜帶劑應(yīng)該具備以下特點(diǎn)：

①對正常細(xì)胞組織無毒性。

②特異性高，能夠特異性與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，好能夠進(jìn)入細(xì)胞結(jié)構(gòu)并聚集于細(xì)胞核內(nèi)。

③每個腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集至少109個10B原子或每克腫瘤組織中至少含20μg10B原子。

④T/N比值＞3~4∶1。

⑤血液與正常細(xì)胞組織的硼攜帶劑能夠被快速清除，而在腫瘤組織中能夠維持一定時間。

第1代硼攜帶劑主要為硼酸及其衍生物，由于其對腫瘤細(xì)胞特異性差，T/N比值較低而被淘汰。

第2代硼攜帶劑主要包括十一氫巰基十二硼化二鈉（sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate，BSH）和對二羥苯丙氨酸硼（L-boronophenylalanine，BPA），較第1代攜帶劑在對腫瘤親和力方面有所改善，且對正常組織細(xì)胞毒性大為降低，但其對腫瘤細(xì)胞的特異性仍不能滿足BNCT療法對硼攜帶劑的理想要求。因而人們開展對第3代硼攜帶劑的開發(fā)研究，主要包括卟啉類、氨基酸類、核苷酸類、樹枝狀大分子硼攜帶劑、單克隆抗體類硼攜帶劑、脂質(zhì)體、納米微粒等。但到目前為止，尚沒有任何一種硼攜帶劑能夠完全符合上述要求。

除研發(fā)新型硼攜帶劑外，給藥方式不同也會間接對硼化合物在腫瘤組織與正常腦組織的分布產(chǎn)生顯著影響。以在臨床試驗(yàn)中最常使用的BPA和BSH為例，L-3，4-二羥苯丙氨酸（L-3，4-dihydroxyphenylalanine，L-DOPA）在結(jié)構(gòu)上與BPA相似，且均通過左旋氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，使用L-DOPA對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行預(yù)處理可顯著提高BPA在腫瘤細(xì)胞的含量，這可能是由左旋轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被L-DOPA的跨膜濃度梯度激活所致。對C6膠質(zhì)瘤大鼠使用L-DOPA進(jìn)行預(yù)處理（50mg/kg，腹腔注射）24h后，經(jīng)頸動脈注射BPA（300mg/kg），150min后，與未使用L-DOPA預(yù)處理的對照組相比，膠質(zhì)瘤細(xì)胞BPA含量增加2.7倍。

除此之外，經(jīng)頸動脈灌注高滲性甘露醇溶液以暫時滲透性開放血-腦脊液屏障也是一種能夠提高硼攜帶劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤含量的方法。BARTH等研究，對于F98膠質(zhì)瘤大鼠，經(jīng)頸動脈注射BSH和BPA后，其T/N比值分別為8.2±1.3和5.9±2.0，而使用甘露醇后再經(jīng)頸動脈注射BSH和BPA，其T/N比值可分別達(dá)12.3±4.7和7.5±4.3，較前明顯升高。聚焦超聲是另一種可有效開放血-腦脊液屏障、增加T/N比值的方法，且克服前者特異性差，同時破壞正常腦組織血-腦脊液屏障的缺點(diǎn)。除此之外，經(jīng)頸動脈給藥較經(jīng)靜脈給藥，同時使用多種硼攜帶劑較單一硼攜帶劑等方法，都可在一定程度上增加腫瘤細(xì)胞硼含量。

BNCT優(yōu)勢

低創(chuàng)：不進(jìn)行切開和切除，有望提高患者的生活質(zhì)量。
療程短：治療時間短（1～2次照射完成，1次照射時間為30～60分鐘左右）。
靶向性：含硼藥物易被癌細(xì)胞吸收，而正常細(xì)胞幾乎不吸收。
副作用低：α粒子和鋰離子射程很短，只有一個細(xì)胞的長度，所以只“殺死”癌細(xì)胞而不損傷周圍細(xì)胞組織。
療效好：具有普通輻射和鋰顆粒三倍生物效應(yīng)的α光束會精準(zhǔn)破壞癌細(xì)胞DNA，療效好于其他放射療法。
易檢測：通過PET檢查可以預(yù)測治療效果。
投入研發(fā)該療法，目前已經(jīng)開始BNCT更廣闊范圍的研究，研究人員們發(fā)現(xiàn)，BNCT不僅對初發(fā)、單發(fā)癌有效，對擴(kuò)散到個別臟器的癌、轉(zhuǎn)移性癌、難治性癌也有望取得效果